ЦИТОКІНОВИЙ ДИСБАЛАНС ТА РІВЕНЬ КОЛАГЕНУ IV У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ ГЕПАТИТ С З РІЗНИМ ВМІСТОМ ЦИНКУ

Дербак М. А., Сіткар А. Д.

КЛІНІЧНА ТА ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА МЕДИЦИНА

Наукова стаття

Вступ. Постійна реплікація вірусу гепатиту С призводить до сильної запальної відповіді, що характеризується великою кількістю активованих імунних клітин у печінці, а також підвищеними рівнями сироваткових амінотрансфераз і прозапальних цитокінів, таких як інтерлейкін-6 (ІЛ-6) та фактор некрозу пухлин α (ФНП-α). Як наслідок, хронічне пошкодження гепатоцитів, опосередковане неефективною імунною відповіддю, сприяє розвитку фіброзу печінки. Загалом дослідження показують, що при ХГС виникає стійкий дефіцит цинку (Zn). Внаслідок опосередкованої HCV мітохондріальної дисфункції, наявність окислювального стресу порушує гомеостаз Zn. При ХГС зниження рівня Zn також може бути наслідком фіброзу печінки. Концентрація Zn у сироватці крові може знижуватися і через вплив прозапальних цитокінів, які, як доведено, відіграють важливу роль у гомеостазі даного мікроелемента. Тому питання асоціації вмісту Zn у сироватці крові із виразністю запалення та фіброзом печінки у хворих на ХГС залишається відкритим. Мета дослідження. Оцінити рівні інтерлейкінів ІЛ-1β, ІЛ-4 і ІЛ-6, ФНП-α та колагену IV залежно від вмісту Zn у сироватці крові у хворих на хронічний гепатит C. Об`єкт і методи дослідження. Під спостереженням знаходились 88 пацієнтів з верифікованим діагнозом ХГС у яких визначали рівні Zn, інтерлейкінів ІЛ-1β, ІЛ-4, і ІЛ-6, ФНП-α та колагену IV у сироватці крові. Залежно від рівня Zn сироватки всі пацієнти були розподілені на 2 групи: І група – пацієнти зі зниженим рівнем Zn (n=42), ІІ група – пацієнти, з нормальним рівнем Zn (n=46). Результати. Вища частота помірного ступеню запалення (АлАТ вище 5 норм) спостерігалась у групі хворих зі зниженим рівнем Zn сироватки (23,8% проти 6,5%, р=0,02) Активність АлАТ була у 1,8 разів вища у групі пацієнтів із зниженим рівнем Zn, порівняно із групою з нормальним рівнем Zn (р=0,019), а активність АсАТ у 1,6 разів вища (р=0,024). Встановлено, що у І групі рівень ІЛ-1β був у 1,5 разів, а рівень ІЛ-6 у 1,4 рази вищим (р<0,001), а рівень ІЛ-4 – нижчим на 33,0%, порівняно з ІІ групою (р<0,001). Показано, що Zn негативно корелював із рівнями ІЛ-1β (ρ=–0,542, р<0,001), ІЛ-6 (ρ=–0,556, р<0,001) та ФНП-α (ρ=–0,476, р<0,001). Напроти, між рівнями Zn та ІЛ-4 була позитивна кореляція помірного ступеня (ρ=0,485, р<0,001). Також встановлено, що рівень колагену IV у сироватці хворих І групи був вищим на 18,9%, порівняно із ІІ групою (р=0,036). Знайдено помірну негативну кореляцію між рівнями Zn та колагену IV сироватки (ρ=–0,379, р<0,001). Більшу частоту вищого ступеня фіброзу (F3-F4) спостерігали у групі хворих зі зниженим рівнем Zn сироватки, порівняно з хворими, у яких рівень Zn був у межах норми (52,5% проти 32,6%). Висновки. Встановлено, що рівень Zn сироватки у хворих на ХГС пов’язаний із активністю запального процесу та рівнями цитокінів. Показано кореляцію між рівнями Zn та колагену IV сироватки та більшу частоту вищого ступеня фіброзу (F3-F4) у хворих зі зниженим рівнем Zn сироватки, порівняно з хворими, у яких рівень Zn був у межах норми (52,5% проти 32,6%). Отже дисбаланс Zn та його асоціація з активним запальним процесом та прогресуванням фіброзу печінки потребує подальших патогенетичних обґрунтувань.

хронічний гепатит С,цинк,запалення,цитокіни,фіброз.

1. World Health Organization. Hepatitis C [Internet]. Geneva: WHO; 2021 [updated 5 Feb 2021]. Available from: https://www.who.int/newsroom/fact-sheets/detaІЛ/hepatitis-c. 
2. Read SA, Parnell G, Booth D, Douglas MW, George J, Ahlenstiel G. The antiviral role of zinc and metallothioneins in hepatitis C infection. Journal of viral hepatitis. 2018 May;25(5):491-501. DOI: 10.1111/jvh.12845. 
3. Diamond DL, Jacobs JM, Paeper B, Proll SC, Gritsenko MA, Carithers Jr RL, et al. Proteomic profІЛing of human liver biopsies: Hepatitis C virus–induced fibrosis and mitochondrial dysfunction. Hepatology. 2007 Sep;46(3):649-57. DOI: 10.1002/hep.21751. 
4. Ko YL, Morihara D, Shibata K, Yamauchi R, Fukuda H, Kunimoto H, et al. Factors attenuating zinc deficiency improvement in direct-acting antiviral agent-treated chronic hepatitis C virus infection. Nutrients. 2018 Nov 2;10(11):1620. DOI: 10.3390/nu10111620.
5. Gupta S, Read SA, Shackel NA, Hebbard L, George J, Ahlenstiel G. The role of micronutrients in the infection and subsequent response to hepatitis C virus. Cells. 2019 Jun 17;8(6):603. DOI: 10.3390/cells8060603.
6. Pourhassan A, Fouladi DF, Samani SM, Morshedi Asl S. Serum Zinc and Haptoglobin in Noncirrhotic Azeri Patients with Chronic Active Hepatitis C: a Case–Control Study. Biological trace element research. 2015 Oct;167(2):187-93. DOI: 10.1007/s12011-015-0309-4.
7. Gupta SHH, Read S, Wijaya R, George J, Ahlenstiel G. The effect of fibrosis and direct-acting antiviral therapy on serum zinc levels in chronic hepatitis C infection. J. Gastroenterol. Hepatol. 2018;33:34-81.
8. Mohommad M. Zhou Z, Cave M, Barve A, McClain CJ. Zinc and liver disease. Nutr Clin Pract. 2012;27(1):8-20. DOI: 10.1177/0884533611433534. 
9. Reda R, Abbas AA, Mohammed M, El Fedawy SF, Ghareeb H, El Kabarity RH, et al. The interplay between zinc, vitamin D and, ІL-17 in patients with chronic hepatitis C liver disease. Journal of immunology research. 2015;2015:846348. DOI: 10.1155/2015/846348.
10. Abbasinazari M, Alavian SM, Behnava B, Asgharinia M, Salimi S, Keshvari M, et al. Effect of zinc supplementation on viral response in patients with chronic hepatitis C and Beta thalassemia major, a pilot study. Journal of Clinical and Diagnostic Research: JCDR. 2014 Dec;8(12):HC16. DOI: 10.7860/JCDR/2014/10403.5305.
11. Yuasa K, Naganuma A, Sato K, Ikeda M, Kato N, Takagi H, et al. Zinc is a negative regulator of hepatitis C virus RNA replication. Liver International. 2006 Nov;26(9):1111-8. DOI: 10.1111/j.1478-3231.2006.01352.x.
12. Sumaily KM. The roles and pathogenesis mechanisms of a number of micronutrients in the prevention and/or treatment of chronic hepatitis, COVID-19 and type-2 diabetes mellitus. Nutrients. 2022 Jun 24;14(13):2632. DOI: 10.3390/nu14132632.
13. Kaltenberg J, Plum LM, Ober-Blöbaum JL, Hönscheid A, Rink L, Haase H. Zinc signals promote IL-2-dependent proliferation of T cells. European journal of immunology. 2010 May;40(5):1496-503. DOI: 10.1002/eji.2009 39574.
14. Sevastianos VA, Voulgaris TA, Dourakis SP. Hepatitis C, systemic inflammation and oxidative stress: correlations with metabolic diseases. Expert Review of Gastroenterology & amp. Hepatology. 2020 Jan 2;14(1):27-37. DOI: 10.1080/17474124.2020.1708191.
15. Grüngreiff K, Hebell T, Gutensohn K, Reinhold A, Reinhold D. Plasma concentrations of zinc, copper, interleukin-6 and interferon-γ, and plasma dipeptidyl peptidase IV activity in chronic hepatitis C. Molecular Medicine Reports. 2009 Jan 1;2(1):63-8. DOI: 10.3892/ mmr_00000062.
16. Guo CH, Chen PC, Ko WS. Status of essential trace minerals and oxidative stress in viral hepatitis C patients with nonalcoholic fatty liver disease. International Journal of Medical Sciences. 2013;10(6):730. DOI: 10.7150/ijms.6104.
17. Ko WS, Guo CH, Yeh MS, Lin LY, Hsu GS, Chen PC, et al. Blood micronutrient, oxidative stress, and viral load in patients with chronic hepatitis C. World journal of gastroenterology: WJG. 2005 Aug 8;11(30):4697. DOI: 10.3748/wjg.v11.i30.4697.
18. Sitkar AD, Derbak MA, Rostoka LM, Hanych OT. Association between serum zinc, copper and selenium levels and the degree of liver damage in patients with chronic hepatitis C. Wiadomosci Lekarskie (Warsaw, Poland: 1960). 2022 Jan 1;75(10):2434-8. DOI: 10.36740/ WLek202210122.
19. Imai K, Beppu T, Yamao T, Okabe H, Hayashi H, Nitta H, et al. Clinicopathological and prognostic significance of preoperative serum zinc status in patients with hepatocellular carcinoma after initial hepatectomy. Annals of surgical oncology. 2014 Nov;21(12):3817-26. DOI: 10.1245/s10434-014-3786-3.
20. Murakami Y, Koyabu T, Kawashima A, Kakibuchi N, Kawakami T, Takaguchi K, et al. Zinc supplementation prevents the increase of transaminase in chronic hepatitis C patients during combination therapy with pegylated interferon α-2b and ribavirin. Journal of nutritional science and vitaminology. 2007;53(3):213-8. DOI: 10.3177/jnsv.53.213.
21. Omran DA, Darweesh SK, Fouad H, Mahmoud M, Saif S, Fared A, et al. Serum zinc deficiency and its relation to liver fibrosis in chronic HCV: a real-life Egyptian study. Biological Trace Element Research. 2017 Sep;179(1):1-7. DOI: 10.1007/s12011-017-0938-x.
22. Kang M, Zhao L, Ren M, Deng M, Li C. Zinc mediated hepatic stellate cell collagen synthesis reduction through TGF-β signaling pathway inhibition. International Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2015;8(11):20463.
23. Takahashi M, Saito H, Higashimoto M, Hibi T. Possible inhibitory effect of oral zinc supplementation on hepatic fibrosis through downregulation of TIMP-1: a pilot study. Hepatology Research. 2007 Jun;37(6):405-9. DOI: 10.1111/j.1872-034X.2007.00065.x.
24. Attallah AM, Omran D, Abdelrazek MA, Hassany M, Saif S, Farid A, et al. IL28B rs12979860 polymorphism and zinc supplementation affect treatment outcome and liver fibrosis after direct-acting antiviral hepatitis C therapy. Journal of Genetic Engineering and Biotechnology. 2021 Dec;19(1):1-0. DOI: 10.1186/s43141-021-00250-y.
25. Chen W, Rock JB, Yearsley MM, Ferrell LD, Frankel WL. Different collagen types show distinct rates of increase from early to late stages of hepatitis C–related liver fibrosis. Human Pathology. 2014 Jan 1;45(1):160-5. DOI: 10.1016/j.humpath.2013.08.015.

«Вістник проблем біології і медицини» Випуск 4 (167), 2022 рік , 131-137 сторінки, код УДК 616.36-002.2:577.118:612.017.1

10.29254/2077-4214-2022-4-167-131-137