ВАРИАНТЫ ГЕННЫХ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ У БОЛЬНЫХ С МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ НЕОПЛАЗИЯМИ, ПОТЕНЦИАЛЬНО ОБУСЛОВЛЕНЫ ВОЗДЕЙСТВИЕМ ИОНИЗИРУЮЩЕЙ РАДИАЦИИ ВСЛЕДСТВИЕ АВАРИИ НА ЧЕРНОБЫЛЬСКОЙ АЭС

Полубень Л. А., Басин М., Вознесенски О., Адам М., Френкель Э., Разник Р., Линдал М., Клименко С. В., Балк С., Френкель П.

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА

Научная статья.

Ионизирующая радиация (ИР) является хорошо известным канцерогеном, индуцирующий развитие солидных опухолей и гематологических неоплазий, среди которых особое место занимают классические хронические Ph-отрицательные миелопролиферативные неоплазии (МПН). Повреждения генома, вызывающие развитие отдаленных эффектов (недетерминистических, или стохастических), возникают сразу после действия ИР и включают различные повреждения ДНК. Целью нашего исследования было определить индуцированные ИР изменения в геноме, которые предшествовали и были вовлечены в развитие заболевания у пациентов с МПН, подвергшихся воздействию ИР в анамнезе вследствие аварии на Чернобыльской АЭС. В исследование было включено 12 больных с радиационно-ассоциированными и 16 больных с спонтанными МПН. Контрольную группу составили 96 человек, подвергшихся воздействию ИР в анамнезе, и 89 человек без радиационного анамнеза. Библиотеки для проведения таргетного секвенирования были сгенерированы с геномной ДНК гранулоцитов периферической крови, используя набор SureSelectXT2 Target Enrichment System for Illumina Paired-End Multiplexed Sequencing (Agilent Technologies, Санта Клара, Калифорния, США), в соответствии с рекомендациями производителя. В представленном исследовании идентифицированы изменения генных последовательностей PRDM16, GATA2, BCORL1, JARID2, PEG3 и PER1, которые задействованы в транскрипции ДНК. Показано, что варианты PRDM16, GATA2 и BCORL1 генов встречались значительно чаще среди больных МПН, чем среди лиц из группы контроля (58,3 % против 6,3 %, р < 0,001; 25,0 % против 4,2 %, р = 0,029 и 25,0 % против 3,1 %, р = 0,018 соответственно). Подавляющее большинство идентифицированных вариантов представлено в базе данных однонуклеотидных полиморфизмов (Single Nucleotide Polymorphism Database), однако частота их редкостных аллелей не превышала 1 % в общей популяции согласно Exome Aggregation Consortium. Таким образом, в исследовании идентифицированы варианты генных последовательностей, вероятно обусловлены воздействием ИР в результате аварии на Чернобыльской АЭС, а также обоснована их возможная причастность к развитию радиационно-ассоциированных МПН.

ионизирующая радиация, вариант генной последовательности, ген, миелопролиферативная неоплазия

1. Klymenko SV, Smida J, Atkinson MJ, Bebeshko VG, Nathrath M, Rosemann M. Allelic imbalances in radiation-associated acute myeloid leukemia. Genes (Basel). 2011;2(2):384-93.
2. Mishcheniuk OY, Kostukevich OM, Dmytrenko IV, Sholoyko VV, Prokopenko IM, Martina ZV, et al. Molecular characterization of ph-negative myeloproliferative neoplasms in Ukraine. Exp Oncol. 2013;35(3):202-6.
3. Chekhun VF, Gluzman DF, redaktory. Ioniziruyushchaya radiatsiya i onkogematologicheskiye zabolevaniya. Kiyev: DIA; 2016. 284 s. [in Russian].
4. Anderson RE, Hoshino T, Yamamoto T. Myelofibrosis with Myeloid Metaplasia in Survivors of the Atomic Bomb in Hiroshima. Intern Med. 1964;60(1):1-18.
5. Caldwell GG, Kelley DB, Heath CW, Zack M. Polycythemia Vera Among Participants of a Nuclear Weapons Test. JAMA J Am Med Assoc. 1984;252(5):662-4.
6. Shao L, Luo Y, Zhou D. Hematopoietic Stem Cell Injury Induced by Ionizing Radiation. Antioxid Redox Signal. 2014;20(9):1447-62.
7. Fajardo L-G LF, Berthrong M, Anderson RE, editors. Radiation pathology. Oxford University Press, Inc.; 2001. p. 379-86.
8. Celik H, Koh WK, Kramer AC, Ostrander EL, Mallaney C, Fisher DAC, et al. JARID2 Functions as a Tumor Suppressor in Myeloid Neoplasms by Repressing Self-Renewal in Hematopoietic Progenitor Cells. Cancer Cell. 2018;34(5):741-56.
9. Aguilo F, Avagyan S, Labar A, Sevilla A, Lee DF, Kumar P, et al. Prdm16 is a physiologic regulator of hematopoietic stem cells. Blood. 2011;117(19):5057-66.
10. Corrigan DJ, Luchsinger LL, De Almeida MJ, Williams LJ, Strikoudis A, Snoeck HW. PRDM16 isoforms differentially regulate normal and leukemic hematopoiesis and inflammatory gene signature. J Clin Invest. 2018;128(8):3250-64.
11. Zhou B, Wang J, Lee SY, Xiong J, Bhanu N, Guo Q, et al. PRDM16 Suppresses MLL1r Leukemia via Intrinsic Histone Methyltransferase Activity. Mol Cell. 2016;62(2):222-36.
12. Crispino JD, Horwitz MS. GATA factor mutations in hematologic disease. Blood. 2017;129(15):2103-10.
13. Hahn CN, Chong CE, Carmichael CL, Wilkins EJ, Brautigan PJ, Li XC, et al. Heritable GATA2 mutations associated with familial myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia. Nat Genet. 2011;43(10):1012-7.
14. Damm F, Chesnais V, Nagata Y, Yoshida K, Scourzic L, Okuno Y, et al. BCOR and BCORL1 mutations in myelodysplastic syndromes and related disorders. Blood. 2013;122(18):3169-77. 

«Вестник проблем биологии и медицины» Выпуск 1 Том 1 (148), 2019 год, 207-210 страницы, код УДК 591.156:575.113:616-005.6:616.155.191

10.29254/2077-4214-2019-1-1-148-207-210