СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ АКТИВНОСТИ КЛЮЧЕВЫХ ФЕРМЕНТОВ ОБМЕНА 5-ФТОРУРАЦИЛА В ТКАНЯХ ЖЕЛУДКА ПРИ ВНУТРИАРТЕРИАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ ПРЕПАРАТА

Сташкевич М. А., Зяблицев С. В., Гаевая Л. В., Сидюк А. В.

КЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНА

Научная статья.

Ключевыми ферментами метаболизма 5-фторурацила (5-ФУ) являются тимидинфосфорилаза (ТФ), которая реализует первый этап его активации, и дигидропиримидиндегидрогеназа (ДПД), которая обеспечивает его деградацию. Целью настоящего исследования была оценка влияния высоких доз 5-ФУ при его внутриартериальном введении на активность ферментов собственного обмена - ТФ и ДПД. Активность ферментов определяли в гомогенатах опухоли и смежной слизистой, иссеченных при гастректомии у пациентов с аденокарциномой желудка, среди них - 33 пациента получали 5-ФУ в виде внутриартериальной инъекции, через 2-60 минут после которой ткани иссекали. Контрольная группа (10 пациентов) не получала 5-ФУ Активность ДПД определяли спекторофотометрически, ТФ - методом ВЭЖХ. Полученные результаты показали, что активность ТФ постепенно снижается со временем после введения 5-ФУ Средняя активность этого фермента в группе контроля была в 3,5 раз выше таковой у пациентов, которым иссекали ткани через 41-60 минут после введения препарата (различия достоверны при р<0,05) в обеих тканях. Активность ДПД не отличалась в контрольной и опытной группах пациентов и не зависела от времени после введения. Таким образом, высокие дозы 5-ФУ способствуют снижению активности фермента его активации - ТФ и не влияют на уровень фермента деградации - ДПД в тканях желудка.

5-фторурацил, тимидинфосфорилаза, дигидропиримидиндегидрогеназа, аденокарцинома, внутриартериальное введение

1. Сташкевич М. А. Влияние нагрузки 5-фторурацилом на активность тимидинфосфорилазы печени крыс / М. А. Сташкевич //Питання експериментальної та клінічної медицини. - 2014. - Т 18, № 4. - С. 60-66.
2. Сташкевич М. А. Фармакокинетика 5-фторурацила в опухолевой и нормальной ткани пациентов с аденокарциномой желудка / М. А. Сташкевич, Е. В. Хомутов, О. П. Шатова [та ін.] // Онкологія. - 2012. - Т 1, № 41. - С. 19-23.
3. Amstutz U. Dihydropyrimidine dehydrogenase gene as a major predictor of severe 5-fluorouracil toxicity / U. Amstutz, T K. Froehlich,C. R. Largiader // Pharmacogenomics. - 2011. - Vol. 12, № 9. - P. 1321-1336.
4. Bronckaers A. The dual role of thymidine phosphorylase in cancer development and chemotherapy / A. Bronckaers, F Gago, J. Balzarini [et al.] // Med. Res. Rev. - 2009. - Vol. 29, № 6. - P.903-953.
5. Derwinger K. Changes in thymidine phosphorylase gene expression related to treatment of rectal cancer / K. Derwinger, E. B. Lindskog, E. Palmqvist [et al.] // Anticancer Res. - 2013. - Vol. 33, № 6. - P 2447-2451.
6. Dolegowska B. Spectrophotometric methods as a novel screening approach for analysis of dihydropyrimidine dehydrogenase activity before treatment with 5-fluorouracil chemotherapy / B. Dolegowska, A. Ostapowicz, M. Stanczyk-Dunaj [et al.] // J. Physiol. Pharmacol. - 2012. - Vol. 63, № 4. - P 411-421.
7. Hirashima Y Predicting drug efficacy-fluorinated pyrimidines (fluorouracil, S-1 and capecitabine) / Y Hirashima, K. Shirao // Gan To Kagaku Ryoho. - 2012. - Vol. 39, № 11. - P 1603-1607.
8. Honda T The relationship between clinicopathological factors and the reduction of pyrimidine nucleoside phosphorylase activity after preoperative administration of 5’-deoxy-5-fluorouridine / T Honda, H. Inagawa, T Nishizawa [et al.] // Anticancer Res. - 2010. -Vol. 30, № 8. - P 3207-3211.
9. Ikeda R. Molecular basis for the inhibition of anticancer agents-induced apoptosis by thymidine phosphorylase / R. Ikeda // Yakugaku Zasshi. - 2007. -Vol. 127, № 7. - P 1097-1102.
10. Pharmacogenetics, Kinetics, and Dynamics for Personalized Medicine / [D. F Kisor, M. D. Kane, J. E. Sprague et al.] - Burlington, 2014. - 204 p.
11. Orditura M. Treatment of gastric cancer / M. Orditura, G. Galizia, V. Sforza [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20, № 7. -P 1635-1649.
12. Stashkevych M. The influence of 5-fluorouracil on activity of thymidine phosphorylase in gastric adenocarcinoma and normal adjacent tissue / M. Stashkevych, E. Khomutov, Y Dumanskiy [et al.] // Exp. Oncol. - 2014. - Vol. 36, № 4. - P 267-270.
13. Thorn C. F PharmGKB summary: fluoropyrimidine pathways / C. F Thorn, S. Marsh, M. W. Carrillo [et al.] // Pharmacogenet. Genomics. - 2011. - Vol. 21, № 4. - P 237-242.
14. Tozzi M. G. Pentose phosphates in nucleoside interconversion and catabolism / M. G. Tozzi, M. Camici, L. Mascia [et al.] // FEBS J. - 2006. - Vol. 273, № 6. - P 1089-1101.
15. Van Kuilenburg A. B. Determination of thymidine phosphorylase activity by a non-radiochemical assay using reversed-phase highperformance liquid chromatography / A. B. Van Kuilenburg, L. Zoetekouw // J. Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. -2005. - Vol. 820, № 2. - P 271-275.

«Вестник проблем биологии и медицины» Выпуск 4 Том 1 (124), 2015 год, 144-147 страницы, код УДК 615.015.43