ДИНАМІКА ЗМІН РІВНІВ ОСНОВНИХ ЖІНОЧИХ СТАТЕВИХ ГОРМОНІВ ПРИ СЕРІЙНОМУ ЗАСТОСУВАННІ 5-ФТОРУРАЦИЛУ В ЕКСПЕРИМЕНТІ

Шамрай В. А., Місюрко О. І., Гребенюк Д. І., Таран І. В.

КЛІНІЧНА ТА ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА МЕДИЦИНА

Наукова стаття

5-фторурацил є широко застосовуваним хіміотерапевтичним препаратом, який використовується в медичній практиці більше 60 років і став невід’ємною складовою хіміотерапії багатьох онкологічних захворювань. Цитотоксичність 5-фторурацилу індукується шляхом запобігання реплікації ДНК і пригнічення синтезу РНК та проявляється у вигляді кардіотоксичності, нейротоксичності, токсичного ураження шлунково-кишкового тракту та інших. В той же час питання оваріальної токсичності в сучасній науковій літературі висвітлено не досить повно. Метою дослідження було визначити динаміку змін основних жіночих статевих гормонів при серійному застосуванні 5-фторурацилу в експерименті. Досліди виконувалися на 45 статевозрілих самках білих щурів масою 189,24±14,42 грам та віком до 1 року. Вивчали рівні антимюллерового гормону, естрадіолу та фолікулостимулюючого гормону. Рівні досліджуваних гормонів вивчали шляхом імуноферментного аналізу. Загалом проводили 4 курси хіміотерапії з інтервалом 3 тижні. Під час кожного курсу хіміотерапії 5-фторурацил вводили у дозі 83,7 мг/кг. Після кожного курсу хіміотерапії двічі вивчали гормональний статус піддослідних тварин: під час першого проеструсу після проведеного курсу (для визначення гострої оваріальної токсичності введеного препарату) та під час останнього проеструсу перед черговим курсом хіміотерапії (для вивчення відновлення функції яєчників). Отримані дані свідчать про наростання токсичного впливу 5-фторурацилу протягом терміну дослідження, що проявляється прогресивним зниженням рівнів антимюллерового гормону та естрадіолу, а також зростанням рівнів фолікулостимулюючого гормону. Динаміка рівнів досліджуваних статевих гормонів при серійному введенні 5-фторурацилу характеризується хвилеподібною динамікою із погіршенням показників безпосередньо після курсу хіміотерапії та частковим їх відновленням протягом періоду між суміжними курсами. Оваріотоксичність 5-фторурацилу при серійному введенні в терапевтичних дозах в експерименті проявлялася достовірними змінами рівнів основних жіночих статевих гормонів лише після проведення 4 курсу хіміотерапії.

5-фторурацил, оваріотоксичність, антимюллерів гормон, естрадіол, фолікулостимулюючий гормон, щурі.

1. Ghafouri-Fard S, Abak A, Tondro Anamag F, Shoorei H, Fattahi F, Javadinia SA, et al. 5-Fluorouracil: A Narrative Review on the Role of Regulatory Mechanisms in Driving Resistance to This Chemotherapeutic Agent. Front Oncol. 2021;11:658636. DOI: 10.3389/ fonc.2021.658636.
2. Vermorken JB, Remenar E, van Herpen C, Gorlia T, Mesia R, Degardin M, et al. Cisplatin, fluorouracil, and docetaxel in unresectable head and neck cancer. N Engl J Med. 2007 Oct 25;357(17):1695-704. DOI: 10.1056/ NEJMoa071028.
3. Argilés G, Tabernero J, Labianca R, Hochhauser D, Salazar R, Iveson T, et al. Localised colon cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020 Oct;31(10):1291-1305. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.06.022.
4. Chen Y, Ye J, Zhu Z, Zhao W, Zhou J, Wu C, et al. Comparing Paclitaxel Plus Fluorouracil Versus Cisplatin Plus Fluorouracil in Chemoradiotherapy for Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Cancer: A Randomized, Multicenter, Phase III Clinical Trial. J Clin Oncol. 2019 Jul 10;37(20):1695-1703. DOI: 10.1200/JCO.18.02122.
5. Sakai M, Sohda M, Saito H, Kuriyama K, Yoshida T, Kumakura Y, et al. Docetaxel, cisplatin, and 5-fluorouracil combination chemoradiotherapy for patients with cervical esophageal cancer: a single-center retrospective study. Cancer Chemother Pharmacol. 2019 Jun;83(6):1121- 1126. DOI: 10.1007/s00280-019-03835-0.
6. Ponce-Cusi R, Calaf GM. Apoptotic activity of 5-fluorouracil in breast cancer cells transformed by low doses of ionizing α-particle radiation. Int J Oncol. 2016 Feb;48(2):774-82. DOI: 10.3892/ijo.2015.3298.
7. Van Cutsem E, Joulain F, Hoff PM, Mitchell E, Ruff P, Lakomý R, et al. Aflibercept Plus FOLFIRI vs. Placebo Plus FOLFIRI in Second-Line Metastatic Colorectal Cancer: a Post Hoc Analysis of Survival from the Phase III VELOUR Study Subsequent to Exclusion of Patients who had Recurrence During or Within 6 Months of Completing Adjuvant Oxaliplatin-Based Therapy. Target Oncol. 2016 Jun;11(3):383-400. DOI: 10.1007/s11523-015-0402-9
8. Tabernero J, Yoshino T, Cohn AL, Obermannova R, Bodoky G, Garcia-Carbonero R, et al. Ramucirumab versus placebo in combination with second-line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol. 2015 May;16(5):499- 508. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)70127-0.
9. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, Humblet Y, Hendlisz A, Neyns B, et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2007 May 1;25(13):1658-64. DOI: 10.1200/JCO.2006.08.1620.
10. Peters GJ, van der Wilt CL, van Groeningen CJ, Smid K, Meijer S, Pinedo HM. Thymidylate synthase inhibition after administration of fluorouracil with or without leucovorin in colon cancer patients: implications for treatment with fluorouracil. J Clin Oncol. 1994 Oct;12(10):2035-42. DOI: 10.1200/JCO.1994.12.10.2035.
11. Silverstein RA, González de Valdivia E, Visa N. The incorporation of 5-fluorouracil into RNA affects the ribonucleolytic activity of the exosome subunit Rrp6. Mol Cancer Res. 2011 Mar;9(3):332-40. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-10-0084.
12. Sara JD, Kaur J, Khodadadi R, Rehman M, Lobo R, Chakrabarti S, et al. 5-fluorouracil and cardiotoxicity: a review. Ther Adv Med Oncol. 2018 Jun 18;10:1758835918780140. DOI: 10.1177/1758835918780140.
13. Kim YA, Chung HC, Choi HJ, Rha SY, Seong JS, Jeung HC. Intermediate dose 5-fluorouracil-induced encephalopathy. Jpn J Clin Oncol. 2006 Jan;36(1):55-9. DOI: 10.1093/jjco/hyi214.
14. Fata F, Ron IG, Kemeny N, O’Reilly E, Klimstra D, Kelsen DP. 5-fluorouracil-induced small bowel toxicity in patients with colorectal carcinoma. Cancer. 1999 Oct 1;86(7):1129-34. DOI: 10.1002/(sici)1097-0142(19991001)86:7<1129::aid-cncr5>3.0.co;2-4.
15. Ben-Aharon I, Shalgi R. What lies behind chemotherapy-induced ovarian toxicity? Reproduction. 2012 Aug;144(2):153-63. DOI: 10.1530/ REP-12-0121.
16. Bedoschi G, Navarro PA, Oktay K. Chemotherapy-induced damage to ovary: mechanisms and clinical impact. Future Oncol. 2016 Oct;12(20):2333-44. DOI: 10.2217/fon-2016-0176.
17. Stringer JM, Swindells EOK, Zerafa N, Liew SH, Hutt KJ. Multidose 5-Fluorouracil is Highly Toxic to Growing Ovarian Follicles in Mice. Toxicol Sci. 2018 Nov 1;166(1):97-107. DOI: 10.1093/toxsci/kfy189.
18. Fu XY, Chen HH, Zhang N, Ding MX, Qiu YE, Pan XM, et al. Effects of chronic unpredictable mild stress on ovarian reserve in female rats: Feasibility analysis of a rat model of premature ovarian failure. Mol Med Rep. 2018 Jul;18(1):532-540. DOI: 10.3892/mmr.2018.8989.
19. Nair AB, Jacob S. A simple practice guide for dose conversion between animals and human. J Basic Clin Pharm. 2016 Mar;7(2):27-31. DOI: 10.4103/0976-0105.177703.
20. Naren G, Wang L, Zhang X, Cheng L, Yang S, Yang J, et al. The reversible reproductive toxicity of 5-fluorouracil in mice. Reprod Toxicol. 2021 Apr;101:1-8. DOI: 10.1016/j.reprotox.2021.02.002.

«Вістник проблем біології і медицини» Випуск 4 (162), 2021 рік , 209-213 сторінки, код УДК 615.03 + 616-006 + 577.175.6

10.29254/2077-4214-2021-4-162-209-213