ВПЛИВ ПРОТИЕПІЛЕПТИЧНИХ ПРЕПАРАТІВ НА СУДОМНУ АКТИВНІСТЬ В УМОВАХ КОРНЕАЛЬНОГО КІНДЛІНГУ У МИШЕЙ ТА МОДУЛЯЦІЇ АКТИВНОСТІ ФЕРМЕНТІВ СИСТЕМИ ЦИТОХРОМУ Р450

Бойко Ю. О., Танцура Є. О.

БІОЛОГІЯ

Наукова стаття

Метою роботи було вивчення фармакодинаміки антиепілептичних препаратів в умовах сформованого кіндлінг-синдрому при попередньому введенні протисудомних речовин, що впливають на систему цитохрому Р450. Кіндлінг-синдром у мишей викликали шляхом багаторазово повторюваної корнеальної елекстростимуляції при одночасному введенні карбамазепіну і сультіаму. Після розвитку стійкого генералізованого кіндлінг-синдрому проводили дослідження протисудомної активності сультіаму, леветірацетаму, карбамазепіну, вальпроату, ламотриджину і ретігабіну. Попереднє введення карбамазепіну суттєво знижувало виразність його протисудомної активності при подальшому прийомі. Введення ламотриджину забезпечувало істотний протисудомний ефект в групі сультіаму, в групі карбамазепіну вірогідна протисудомна дія відсутня. Багаторазове введення сультіаму супроводжувалося достовірним протисудомним ефектом у всіх групах, проте найбільшим він був у групі, що попередньо одержувала сультіам (1,5-1,77 бали). Фармакодинаміка вальпроату була подібна з фармакодинамікою сультіаму. Попереднє введення карбамазепіну, який є індуктором цитохрому Р450, призводить до ослаблення протисудомної активності препаратів, що метаболізуються даною ферментною системою (карбамазепін, вальпроат) і формування фармакологічної резистентності до дії зазначених препаратів. Також вперше було показано зниження протисудомної активності ламотриджину в умовах попереднього введення карбамазепіну. Сультіам, що пригнічує активність системи цитохрому Р450, навпаки, збільшував протисудомний ефект ламотриджину. Отримані дані мають важливе значення для розуміння механізмів взаємодії антиепілептичних препаратів в умовах комбінованого застосування.

фармакорезистентна епілепсія, корнеальний кіндлінг, сультіам, карбамазепін.

1. Kwan P, Brodie MJ. Epilepsy after the first drug fails: substitution or add-on? Seizure. 2000;9(7):464-8.
2.  Tang F, Hartz A, Bauer B. Drug-resistant epilepsy: multiple hypotheses, few answers. Frontiers in neurology. 2017;8:301.
3.  Löscher W, Potschka H. Role of multidrug transporters in pharmacoresistance to antiepileptic drugs J. Pharm. Exp. Ther. 2002;301(1):7-14.
4. Bazilevich SN. Obektivnye faktory otnositelnoj i vozmozhnye prichiny istinnoj farmakorezistentnosti u bolnyh epilepsiej. Vestnik rossijskoj voenno-medicinskoj akademii. 2009;2:118-23. [in Russian].
5. Nogueira MH, Yasuda CL, Coan AC, Kanner AM, Cendes F. Concurrent mood and anxiety disorders are associated with pharmacoresistant seizures in patients with MTLE. Epilepsia. 2017;58(7):1268-76.
6. Begley CE, Durgin TL. The direct cost of epilepsy in the United States: a systematic review of estimates. Epilepsia. 2015;56(9):1376-87.
7.  Devinsky O, Spruill T, Thurman D, Friedman D. Recognizing and preventing epilepsy-related mortality: a call for action. Neurology. 2016;86(8):779-86.
8. Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, Brodie MJ, Allen Hauser W, Mathern G, et al. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia. 2010;51(6):1069-77.
9. Ghosh C, Puvenna V, Gonzalez-Martinez J, Janigro D, Marchi N. Blood-brain barrier P450 enzymes and multidrug transporters in drug resistance: a synergistic role in neurological diseases. Cur. Drug Metab. 2011;12(8):742-9.
10. Emich-Widera E, Likus W, Kazek B, Niemiec P, Balcerzyk A, Sieroń AL, et al. CYP3A5* 3 and C3435T MDR1 polymorphisms in prognostication of drug-resistant epilepsy in children and adolescents. BioMed Res. Internat. 2013;2013.
11. Walzer M, Bekersky I, Blum RA, Tolbert D. Pharmacokinetic drug interactions between clobazam and drugs metabolized by cytochrome P450 isoenzymes. Pharmacotherapy: J. Hum. Pharm. Drug Ther. 2012;32(4):340-53.
12.  Ke XJ, Cheng YF, Yu N, DiQ. Effects of carbamazepine on the P-gp and CYP3A expression correlated with PXR or NF-κB activity in the bEnd. 3 cells. Neuroscien. Let. 2019;690:48-55.
13. Peigné S, Rey E, Le Guern ME, Dulac O, Chiron C, Pons G, et al. Reassessment of stiripentol pharmacokinetics in healthy adult volunteers. Epilepsy research. 2014;108(5):909-16.
14. Potschka H, Löscher W. Corneal kindling in mice: behavioral and pharmacological differences to conventional kindling. Epilepsy research. 1999;37(2):109-20.
15. Barton ME, Klein BD, Wolf HH, White HS. Pharmacological characterization of the 6 Hz psychomotor seizure model of partial epilepsy. Epilepsy research. 2001;47(3):217-27.
16. Barker-Haliski ML, Vanegas F, Mau MJ, Underwood TK, White HS. Acute cognitive impact of antiseizure drugs in naive rodents and corneal‐ kindled mice. Epilepsia. 2016;57(9):1386-97.
17. Hock FJ, ed. Drug discovery and evaluation: Pharmacological assays. 4th ed. Springer International Publishing 2016. 4239 p.
18. Glantz SA. Primer of Biostatistics. 4th ed. McGraw-Hill Inc., New York; 1997. 473 p.
19. Reeta KH, Mehla J, Pahuja M, Gupta YK. Pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions of valproate, phenytoin, phenobarbitone and carbamazepine with curcumin in experimental models of epilepsy in rats. Pharmac. Biochem. Behav. 2011;99(3):399-407.
20. Bertilsson L, Höjer B, Tybring G, Osterloh J, Rane A. Autoinduction of carbamazepine metabolism in children examined by a stable isotope technique. Clinic. Pharmac. Therap. 1980;27(1):83-8.
21. Kudriakova TB, Sirota LA, Rozova GI, Gorkov VA. Autoinduction and steady‐state pharmacokinetics of carbamazepine and its major metabolites. Brit. J. Clin. pharmac. 1992;33(6):611-5.
22. Patsalos PN, Ghattaura S, Ratnaraj N, Sander JW. In situ metabolism of levetiracetam in blood of patients with epilepsy. Epilepsia. 2006;47(11):1818-21.
23. Freitas-Lima P, Alexandre JrV, Pereira LRL, Feletti F, Perucca E, Sakamoto AC. Influence of enzyme inducing antiepileptic drugs on the pharmacokinetics of levetiracetam in patients with epilepsy. Epilepsy Res. 2011;94(1-2):117-20.
24. May TW, Korn-Merker E, Rambeck B, Boenigk HE. Pharmacokinetics of sulthiame in epileptic patients. Therap. Drug Monitor. 1994;16(3):251- 7.
25. Rambeck B, Wolf P. Lamotrigine clinical pharmacokinetics. Clinic. pharmacokin. 1993;25(6):433-43. 26. Weintraub D, Buchsbaum R, Resor SR, Hirsch LJ. Effect of antiepileptic drug comedication on lamotrigine clearance. Arch. Neurol. 2005;62(9):1432-6.
26. Levy RH, Rettenmeier AW, Anderson GD, Wilensky AJ, Friel PN, Baillie TA, et al. Effects of polytherapy with phenytoin, carbamazepine, and stiripentol on formation of 4‐ene‐valproate, a hepatotoxic metabolite of valproic acid. Clin. Pharmac. Therap. 1990;48(3):225-35.
27. Brodie MJ, Mumford JP. Double-blind substitution of vigabatrin and valproate in carbamazepine-resistant partial epilepsy. Epilepsy Res. 1999;34(2-3):199-205.
28. Shandra A, Shandra P, Kaschenko O, Matagne A, Stöhr T. Synergism of lacosamide with established antiepileptic drugs in the 6‐H z seizure model in mice. Epilepsia. 2013;54(7):1167-75.
29. Patsalos PN. Drug interactions with the newer antiepileptic drugs (AEDs) – part 1: pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between AEDs. Clin. pharmacokin. 2013;52(11):927-66.
30. Koneval Z, Knox KM, White HS, Barker-Haliski M. Lamotrigine‐resistant corneal‐kindled mice: A model of pharmacoresistant partial epilepsy for moderate‐throughput drug discovery. Epilepsia. 2018;59(6):1245-56.
31. Opryshko VI. Issledovanie vzaimodejstviya karbamazepina i tiotriazolina na modeli farmakorezistentnoj epilepsii. Zaporozh. med. zh. 2008;4:31-5. [in Russian].

«Вістник проблем біології і медицини» Випуск 2 Том 1 (150), 2019 рік , 72-78 сторінки, код УДК 615.213:616.853+577.152.112

10.29254/2077-4214-2019-2-1-150-72-78