ОЦІНКА ГОСТРОЇ ТОКСИЧНОСТІ БАГАТОКОМПОНЕНТНИХ ЗАСОБІВ ЗАХИСТУ РОСЛИН З ВИКОРИСТАННЯМ РОЗРАХУНКІВ, МЕТОДІВ IN SILICO ТА IN VIVO. ПЕРСПЕКТИВИ ОНОВЛЕННЯ ПІДХОДІВ ДО КЛАСИФІКАЦІЇ ТА ОЦІНКИ РИЗИКІВ

Колесник С. Д., Рябуха О. С., Васецька О. П., Бубало Н. М., Жмінько П. Г., Проданчук М. Г.

БІОЛОГІЯ

Наукова стаття

Метою дослідження є оцінка різних альтернативних підходів до оцінки гострої токсичності засобів захисту рослин (ЗЗР), включаючи метод розрахунків, який базується на припущенні щодо адитивності та методами in silico. Була оцінена гостра токсичність восьми ЗЗР, що містять від 2 до 5 діючих речовин пестицидів та ряд допоміжних речовин. Дослідження гострої токсичності in vivo проводились згідно з OECD 425. Для отримання in silico прогнозів LD50 діючих речовин було використано програмний засіб оцінки токсичності EPA (T.E.S.T.). Розрахунок оцінки гострої токсичності для сумішей проводився із застосуванням формули адитивності GHS, беручи до уваги in vivo LD50 лише діючих речовин ЗЗР, усіх інгредієнтів формуляції та LD50 діючих речовин, передбачених T.E.S.T. На підставі результатів in vivo, розрахунків та прогнозування in silico ЗЗР класифікували відповідно до СГС та Української гігієнічної класифікації пестицидів. Коефіцієнти аддитивності були розраховані для оцінки ступеня взаємодії. Наведено результати згаданих досліджень in vivo, моделювання in silico та розрахунків. Середнє відхилення прогнозованих T.E.S.T. LD50 значень від експериментальних становило 62,95%. Середнє відхилення розрахованого ATE від in vivo LD50 для сумішей становило 74,5% (на основі даних in vivo LD50 лише для AI), 21,1% (на основі даних in vivo LD50 для всіх інгредієнтів) і 56,4% для ATE, розрахованого з використанням прогнозів T.E.S.T. Коефіцієнти кореляції для згаданих розрахунків становили 0,69; 0,84 та 0,60 відповідно. Різниця розрахункових та експериментальних значеннях оцінок гострої токсичності для восьми багатокомпонентних ЗЗР не призвела до їх неправильної класифікації у 75% випадків згідно з даними GHS на основі даних in vivo. Відмінності в розрахункових значеннях оцінок гострої токсичності, заснованих на результатах, передбачених in silico, призводять до неправильної класифікації половини рецептур, однак вона може бути нижчою, якщо врахувати мінливість експериментальних результатів та малу кількість сумішей, випробуваних тут. Недооцінка категорії небезпеки за класифікацією СГС відбулось лише у 12,5% сумішей, що вивчались тут. Подальші дослідження включатимуть оцінку більшої кількості багатокомпонентних засобів захисту рослин та інших сумішей аналогічним представленому тут чином та які представляють собою ширший діапазон категорій гострої токсичності та розробку переліку специфічних для типу сумішей значень LD50 для активних інгредієнтів (наприклад, залежно від розчинників ) та їх застосування в класифікації ЗЗР та оцінці ризиків.

гостра токсичність, LD50, засоби захисту рослин, взаємозв’язок структура-активність, класифікація, суміші.

1. WHO. Chemical safety: Pesticides [Internet]. 2020. Available from: https://www.who.int/news-room/q-a-detail/chemical-safety-pesticides
2. Balan GM, Kharchenko OA, Bubalo NM. Prychyny, struktura ta klinichni syndromy hostrykh otruyen pestycydamy u pracivnykiv silskoho hospodarstva v umovakh joho reformuvannya. Suchasni problemy toksykolohiyi, harchovoyi ta himichnoyi bezpeky [Internet]. 2013;4:22- 9. Dostupno: http://protox.medved.kiev.ua/index.php/ua/issues/2013/4/item/download/428_fc18ae46392722094742062ad03b874d [in Ukrainian].
3. Ministerstvo zahystu dovkilla ta pryrodnyh resursiv Ukrainy. Derzhavniy reestr pestycidiv ta agrochimicativ, dozvolenich do vykoristnnia v Ukrainy [Internet]. 2020. Dostupno: https://mepr.gov.ua/files/docs/pesticide/2020/pesticides2008_2019+2020_32.xlsx [in Ukrainian].
4. Verchovna Rada Ukrainy. Zakon Ukrainy “Pro pestycydy ta agrochimicaty” [Internet]. Vidomosti Verchovnoyi Rady Ukrainy Verchovna Rada Ukrainy; 1995 p/91. Dostupno: https://zakon.rada.gov.ua/laws/show/86/95-вр#Text [in Ukrainian].
5. EC. Regulation (EC) No 1107/2009 of the European Parliament and of the Council of 21 October 2009 concerning the placing of plant protection products on the market and repealing Council Directives 79/117/EEC and 91/414/EEC. Off J Eur Union [Internet]. 2009;309:50. Available from: https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/ALL/?uri=celex:32009R1107
6. EU. Regulation (EC) No 1272/2008 of the European Parliament and of the Council of 16 December 2008 on classification, labelling and packaging of substances and mixtures, amending and repealing Directives 67/548/EEC and 1999/45/EC, and amending Regulation (EC) [Internet]. Official Journal of the European Union 2008. p. 1-1355. Available from: https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/ TXT/?uri=celex:32008R1272
7. Kolesnyk S, Bubalo N, Prodanchuk M, Zhminko P. Differences in classification for skin corrosion/irritation in EU and Ukraine: Case study of alternative (in vitro and in silico)methods application for classification of pesticide active ingredient imazamox. Toxicol Vitr. 2019;60:71-5. Available from:https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0887233318307835
8. Ministerstvo ohorony zdorovia Ukrainy. Gigienichna klassificacia pectycidiv za stupenem nebezpechnosti – DsanPiN 8.8.1.002-98 [Internet]. Kyiv: Ministerstvo ohorony zdorovia Ukrainy; 1998. Dostupno: https://zakon.rada.gov.ua/rada/show/va002282-98#Text [in Ukrainian].
9. Bloch D, Marx-Stoelting P, Martin S. Towards a tiered test strategy for plant protection products to address mixture toxicity by alternative approaches in human health assessment. Pest Manag Sci [Internet]. 2020 Oct 1;76(10):3326-32. Available from: https://doi.org/10.1002/ ps.6034
10. Kurth D, Wend K, Adler-Flindt S, Martin S. A comparative assessment of the CLP calculation method and in vivo testing for the classification of plant protection products. Regul Toxicol Pharmacol [Internet]. 2019;101:79-90. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/ article/pii/S0273230018303040
11. Van Cott A, Hastings CE, Landsiedel R, Kolle S, Stinchcombe S. GHS additivity formula: can it predict the acute systemic toxicity of agrochemical formulations that contain acutely toxic ingredients? Regul Toxicol Pharmacol [Internet]. 2018;92:407-19. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0273230017304117
12. Corvaro M, Gehen S, Andrews K, Chatfield R, Arasti C, Mehta J. GHS additivity formula: A true replacement method for acute systemic toxicity testing of agrochemical formulations. Regul Toxicol Pharmacol [Internet]. 2016;82:99-110. Available from: http://www.sciencedirect. com/science/article/pii/S0273230016302963
13. Clippinger AJ, Allen D, Jarabek AM, Corvaro M, Gaça M, Gehen S, et al. Alternative approaches for acute inhalation toxicity testing to address global regulatory and non-regulatory data requirements: An international workshop report. Toxicol Vitr [Internet]. 2018;48:53-70. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0887233317303764
14. Chushak Y, Gearhart JM, Ott D. In Silico Assessment of Acute Oral Toxicity for Mixtures. Chem Res Toxicol [Internet]. 2020 Nov 18. Available from: https://doi.org/10.1021/acs.chemrestox.0c00256
15. Hamm J, Sullivan K, Clippinger AJ, Strickland J, Bell S, Bhhatarai B, et al. Alternative approaches for identifying acute systemic toxicity: Moving from research to regulatory testing. Toxicol Vitr [Internet]. 2017;41:245-59. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/ article/pii/S0887233317300048
16. Burton J, Worth AP, Tsakovska I, Diukendjieva A. In Silico Models for Acute Systemic Toxicity. In: In Silico Methods for Predicting Drug Toxicity [Internet]. New York, NY: Humana Press; 2016. p. 177-200. Available from: http://link.springer.com/10.1007/978-1-4939-3609- 0_10
17. Bureau R. Nontest Methods to Predict Acute Toxicity: State of the Art for Applications of In Silico Methods. In: Computational Toxicology [Internet]. New York, NY: Humana Press; 2018. p. 519-34. Available from: http://link.springer.com/10.1007/978-1-4939-7899-1_24
18. Diaza RG, Manganelli S, Esposito A, Roncaglioni A, Manganaro A, Benfenati E. Comparison of in silico tools for evaluating rat oral acute toxicity. SAR QSAR Environ Res. 2015;26(1):1-27.
19. OECD. Test No. 425: Acute Oral Toxicity: Up-and-Down Procedure [Internet]. OECD; 2008 [cited 2018 Aug 29]. (OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4). Available from: https://www.oecd-ilibrary.org/environment/test-no-425-acute-oral-toxicity-up-and-downprocedure_9789264071049-en
20. OECD. OECD Principles on Good Laboratory Practice [Internet]. Paris; 1997. (OECD Series on Principles of Good Laboratory Practice and Compliance Monitoring, Number 1). Report No.: ENV/MC/CHEM(98)17. Available from: http://www.oecd.org/officialdocuments/public displaydocumentpdf/?cote=env/mc/chem(98)17&doclanguage=en
21. EC. Directive 2004/10/EC of the European Parliament and of the Council of 11 February 2004 on the harmonisation of laws, regulations and administrative provisions relating to the application of the principles of good laboratory practice and the verification o. OJ L [Internet]. 2004;50:44-59. Available from: https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?uri=CELEX%3A32004L0010
22. Council of Europe. European convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes. Strasbourg; 1991.
23. National Research Council. Guide for the Care and Use of Laboratory Animals: Eighth Edition [Internet]. Washington, DC: The National Academies Press; 2011. Available from: https://www.nap.edu/catalog/12910/guide-for-the-care-and-use-of-laboratory-animals-eighth
24. Martin T. User’s Guide for T.E.S.T. (version 4.2). United States Environ Prot Agency [Internet]. 2013;(EPA/600/R-16/058):63. Available from: https://www.epa.gov/chemical-research/toxicity-estimation-software-tool-test
25. United Nations. Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals (GHS) (Rev.8) (2019). 2019.
26. El-Masri HA, Reardon KF, Yang RSH. Integrated Approaches for the Analysis of Toxicologic Interactions of Chemical Mixtures. Crit Rev Toxicol [Internet]. 1997 Jan 1;27(2):175-97. Available from: https://doi.org/10.3109/10408449709021618
27. Tang H, Xu M, Zhou X, Zhang Y, Zhao L, Ye G, et al. Acute toxicity and biodistribution of different sized copper nano-particles in rats after oral administration. Mater Sci Eng C [Internet]. 2018;93:649-63. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/ S0928493118300869
28. Feron VJ, Groten JP, Jonker D, Cassee FR, van Bladeren PJ. Toxicology of chemical mixtures: challenges for today and the future. Toxicology [Internet]. 1995;105(2):415-27. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0300483X9503239C
29. Wu X, Cobbina SJ, Mao G, Xu H, Zhang Z, Yang L. A review of toxicity and mechanisms of individual and mixtures of heavy metals in the environment. Environ Sci Pollut Res [Internet]. 2016;23(9):8244-59. Available from: https://doi.org/10.1007/s11356-016-6333-x

«Вістник проблем біології і медицини» Випуск 4 (158), 2020 рік , 54-60 сторінки, код УДК 615.9:615.015.36:632.95: 544.165

10.29254/2077-4214-2020-4-158-54-60