СПЕКТР ПОШКОДЖЕНИХ ГЕНІВ У ХВОРИХ НА ПЕРВИННИЙ МІЄЛОФІБРОЗ В УКРАЇНІ

Полубень Л. О., Чен С., Юан Ш., Шумейко О. О., Вознесенски О., Адам М., Френкель Е., Разник Р., Линдал М., Клименко С. В., Балк С., Френкель П.

МЕДИЧНА ГЕНЕТИКА

Наукова стаття

Метою нашого дослідження було вивчення спектру пошкоджених генів у хворих на первин-ний мієлофіброз (ПМФ) в Україні. За допомогою повного екзомного сіквенування були визначені раніше ідентифіковані та неідентифіковані генетичні варіанти, які були розцінені, як патогенні або потенційно патогенні. Найчастіше пошкодженими генами серед хворих на ПМФ в Україні були ASXL1, PEG3, EZH2, ATM, U2AF1та CDH23додатково до JAK2, MPLта CALR. Крім того, у одного хворого був ідентифікований неканонічний варіант MPL P222S. В клітинній культурі експресія MPL P222S в клітинах Ba/F3 не продемонструвала відмінностей у фосфорилюванні сигнальних молекул JAK/STAT у відповідь на стимулювання тромбопоетином у порівнянні із експресією MPLдикого типу. Загалом більше патогенних та потенційно патогенних варіантів було визначено серед хворих на ПМФ, негативних за канонічними мутаціями в трьох драйверних генах (JAK2, MPLта CALR), порівняно з хворими, позитивними за цими мутаціями. Крім того, ми ідентифікували декілька генів, пошкоджених в окремих випадках (KIT, SF3B1, GNAS) у хворих на ПМФ, негативних за канонічними мутаціями в трьох драйверних генах, які можуть бути потенційними драйверами МПН.

первинний мієлофіброз, мутація, ген

1. Constantinescu SN, Leroy E, Gryshkova V, Pecquet C, Dusa A. Activating Janus kinase pseudokinase domain mutations in myeloproliferative and other blood cancers. Biochem Soc Trans. 2013;41(4):1048-54. 
2. Mead AJ, Mullally A. Myeloproliferative neoplasm stem cells. Blood. 2017;129(12):1607-16. 
3. Murati A, Brecqueville M, Devillier R, Mozziconacci MJ, Gelsi-Boyer V, Birnbaum D. Myeloid malignancies: mutations, models and management. BMC Cancer. 2012;12:304.
4. Guglielmelli P, Pacilli A, Rotunno G, Rumi E, Rosti V, Delaini F, et al. Presentation and outcome of patients with 2016 WHO diagnosis of prefibrotic and overt primary myelofibrosis. Blood. 2017;129(24):3227-36. 
5. Bartels S, Lehmann U, Büsche G, Schlue J, Mozer M, Stadler J, et al. SRSF2 and U2AF1 mutations in primary myelofibrosis are associated with JAK2 and MPL but not calreticulin mutation and may independently reoccur after allogeneic stem cell transplantation. Leukemia. 2015;29(1):253-5. 
6. Milosevic Feenstra JD, Nivarthi H, Gisslinger H, Leroy E, Rumi E, Chachoua I, et al. Whole-exome sequencing identifies novel MPL and JAK2 mutations in triple-negative myeloproliferative neoplasms. Blood. 2016;127:325-32.
7. Lim K-H, Lin H-C, Chen CG-S, Wang W-T, Chang Y-C, Chiang Y-H, et al. Rapid and sensitive detection of CALR exon 9 mutations using highresolution melting analysis. Clin Chim Acta. 2015;440:133-9. 
8. Rumi E, Cazzola M. Diagnosis, risk stratification, and response evaluation in classical myeloproliferative neoplasms. Blood. 2017;129(6):680-92. 
9. Lundberg P, Karow A, Nienhold R, Looser R, Hao-Shen H, Nissen I, et al. Clonal evolution and clinical correlates of somatic mutations in myeloproliferative neoplasms. Blood. 2014;123(14):2220-8.
10. McCabe MT, Ott HM, Ganji G, Korenchuk S, Thompson C, Van Aller GS, et al. EZH2 inhibition as a therapeutic strategy for lymphoma with EZH2-activating mutations. Nature. 2012;492(7427):108-12. 
11. Tefferi A, Thiele J, Vardiman JW. The 2008 World Health Organization classification system for myeloproliferative neoplasms: order out of chaos. Cancer. 2009;115(17):3842-7.
12. Yogarajah M, Tefferi A. Leukemic Transformation in Myeloproliferative Neoplasms: a Literature Review on Risk, Characteristics, and Outcome. Mayo Clinic Proceedings. 2017;92(7):1118-28.
13. Poluben L, Puligandla M, Neuberg D, Bryke CR, Hsu Y, Shumeiko O, et al. Characteristics of myeloproliferative neoplasms in patients exposed to ionizing radiation following the Chernobyl nuclear accident. Am J Hematol. 2018. DOI: 10.1002/ajh.25307
14. Brecqueville M, Rey J, Bertucci F, Coppin E, Finetti P, Carbuccia N, et al. Mutation analysis of ASXL1, CBL, DNMT3A, IDH1, IDH2, JAK2, MPL, NF1, SF3B1, SUZ12, and TET2 in myeloproliferative neoplasms. Genes Chromosom Cancer. 2012;51(8):743-55. 
15. Nagase R, Inoue D, Pastore A, Fujino T, Hou H-A, Yamasaki N, et al. Expression of mutant Asxl1 perturbs hematopoiesis and promotes susceptibility to leukemic transformation. J Exp Med. 2018;215(6):1729-47.
16. Score J, Hidalgo-Curtis C, Jones AV, Winkelmann N, Skinner A, Ward D, et al. Inactivation of polycomb repressive complex 2 components in myeloproliferative and myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms. Blood. 2012;119(5):1208-13. 
17. Martínez-Avilés L, Besses C, Álvarez-Larrán A, Torres E, Serrano S, Bellosillo B. TET2, ASXL1, IDH1, IDH2, and c-CBL genes in JAK2- and MPLnegative myeloproliferative neoplasms. Ann Hematol. 2012;91(4):533-41. 
18. Jara-Acevedo M, Teodosio C, Sanchez-Muñoz L, Álvarez-Twose I, Mayado A, Caldas C, et al. Detection of the KIT D816V mutation in peripheral blood of systemic mastocytosis: diagnostic implications. Mod Pathol. 2015;28(8):1138-49. 
19. Biankin AV, Waddell N, Kassahn KS, Gingras MC, Muthuswamy LB, Johns AL, et al. Pancreatic cancer genomes reveal aberrations in axon guidance pathway genes. Nature. 2012;491(7424):399-405.
20. Sashida G, Wang C, Tomioka T, Oshima M, Aoyama K, Kanai A, et al. The loss of Ezh2 drives the pathogenesis of myelofibrosis and sensitizes tumor-initiating cells to bromodomain inhibition. J Exp Med. 2016;213(8):1459-77.
21. Wan Y, Wu CJ. SF3B1 mutations in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2013;121(23):4627-34. 
22. Xie M, Lu C, Wang J, McLellan MD, Johnson KJ, Wendl MC, et al. Age-related mutations associated with clonal hematopoietic expansion and malignancies. Nat Med. 2014;20(12):1472-8.

«Вістник проблем біології і медицини» Випуск 4 Том 2 (147), 2018 рік , 204-208 сторінки, код УДК 591.156:575.113:616-005.6:616.155.191

10.29254/2077-4214-2018-4-2-147-204-208