ПОЛІМОРФІЗМИ ГЕНІВ СИСТЕМИ β-АДРЕНОРЕЦЕПЦІЇ ТА ВПЛИВ ЛЕВОТИРОКСИНУ НА ПЕРЕБІГ СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ У ХВОРИХ З НЕТОКСИЧНИМ ЗОБОМ

Пивовар С. М., Рудик Ю. С., Лозик Т. В., Гальчинська В. Ю., Бондар Т. М.

КЛІНІЧНА ТА ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА МЕДИЦИНА

Наукова стаття

Мета: вивчити асоціації поліморфізмів генів системи β-адренорецепції з впливом левотироксину (ЛТ) щодо перебігу серцевої недостатності (СН) у хворих з нетоксичним зобом (НЗ). Об’єкт і методи дослідження. Включено 218 хворих з СН на фоні післяінфарктного кардіосклерозу. У всіх хворих було діагностовано НЗ. Виконувалося генотипування за 4 поліморфізмами (Gly389Arg гена β1 - адренорецепторів (β1 -АР), Ser49Gly гена β1 -АР, Gln27Glu гена β2 -АР та Ser275 гена β3 -субодиниці G-протеїна (GNβ3 )) за допомогою полімеразно-ланцюгової реакції. Проводили ехокардіоскопію та ультразвукове дослідження щитоподібної залози. 109 хворих отримували ЛТ з приводу НЗ. Вивчали перебіг СН протягом 2 років. Результати дослідження. Застосування ЛТ з приводу НЗ зменшує ризик повторної госпіталізації (ПГ) хворих з СН (ВШ = 0,490 (0,281-0,857), р = 0,018). Виявлено тенденційне зниження ризику досягнення комбінованої кінцевої точки (на 27,9 %, р = 0,074). Аналіз не виявив вірогідних асоціацій впливу застосування ЛТ на частоту ПГ з поліморфізмами генів системи β-адренорецепції. Поділ пацієнтів на групи за дозою ЛТ (згідно до ROC-аналізу) дозволив виявити, що застосування препарату в дозі > 0,53 мкг/кг у гомозиготних носіїв С алелля поліморфізма Gln27Glu (c.79C>G) гена β2 -АР веде до зниження ризику ПГ протягом двох років (ВШ = 0,09 (0,02-0,48)). У підгрупі хворих з гетерозиготним (C / G) генотипом виявлено підвищення ризику несприятливого перебігу СН (збільшення частоти ПГ, ВШ = 3,82 (1,29-11,31), р = 0,0087) за відсутності застосування ЛТ. Не виявлено вірогідних залежностей ефекту ЛТ на плин СН з іншими поліморфізмами генів системи β-адренорецепції. Висновки. Вроджені генетичні відмінності в шляхах β-адренорецепції можуть впливали на ефекти левотироксину. Так, застосування даного препарату в дозі > 0,53 мкг/кг у гомозиготних носіїв С алелля поліморфізма Gln27Glu (c.79C>G) гена β2 -адренорецепторів веде до зниження ризику повторної госпіталізації у зв’язку із декомпенсацією серцевої недостатності протягом двох років.

серцева недостатність, нетоксичний зоб, ген, поліморфізм, β-адренорецептор, левотироксин

1. Garganeyeva AA, Bauer VA, Borel' KN. Pandemiya XXI veka: khronicheskaya serdechnaya nedostatochnost' – bremya sovremennogo obshchestva. Epidemiologicheskiye aspekty. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal. 2014;3(29):8-12. [in Russian].
2. Pingitore A, Galli E, Barison A, Iervasi A, Scarlattini M, NucciPingitore DA, et al. Acute effects of triiodothyronine (T3) replacement therapy in patients with chronic heart failure and low-T3 syndrome: a randomized, placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:1351-8.
3. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JGF, Coats AJS, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2016. The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Heart Journal. 2016;8:2129-200. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw128
4. Silva JE. Catecholamines and the sympathoadrenal system in thyrotoxicosis. In: Werner & Ingbar’s The thyroid. A fundamental and clinical text. Braverman LE, Utiger RD, editors. Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins; 2000. p. 642-51.
5. Dillmann WH. Cellular action of thyroid hormone on the heart. Thyroid. 2002;12:447-52.
6. Hesse С, Eisenach JH. Genetic variation in the β2-adrenergic receptor: impact on intermediate cardiovascular phenotypes. Curr Pharmacogenomics Person Med. 2008;6(3):160-70.
7. Dayem Ullah AZ, Lemoine NR, Chelala C. SNPnexus: a web server for functional annotation of novel and publicly knowngenetic variants (2012 update). Nucleic Acids Res. 2012;40(Web Server issue):65-70. DOI: 10.1093/nar/gks364
8. Xu Z, Taylor JA. SNPinfo: integrating GWAS and candidate gene information into functional SNP selection for genetic association studies. Nucleic Acids Res. 2009;37(Web Server issue):600-5. DOI: 10.1093/nar/gkp290
9. Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, Kloos RT, Lee SL, Mandel SJ, et al. Revised American Thyroid Association Management Guidelines for Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2009;19:1167-214. DOI: 10.1089/thy.2009.0110
10. Knobel M. Etiopathology, clinical features, and treatment of diffuse and mul-tinodular nontoxic goiters. J Endocrinol Invest. 2016;39:357-73. DOI: 10.1007/ s40618-015-0391-7
11. Sole X, Guino E, Valls J, Iniesta R, Moreno V. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies. Bioinformatics. 2006;22:1928-9. DOI: 10.1093/bioinformatics/btl268
12. Dillmann Wolfgang H. Mechanism of Action of Thyroid Hormone on the Cardiac Vascular System. Thyroid and Heart Failure. Springer-Verlag: Italia; 2009. р. 45-54.
13. Naga Prasad SV, Nienaber J, Rockman HA. Beta-adrenergic axis and heart disease. Trends Genet. 2001;17:44-9.
14. Xiao RP. Beta-adrenergic signaling in the heart: dual coupling of the beta2-adrenergic receptor to G(s) and G(i) proteins. Sci STKE. 2001;2001:RE15.
15. Carvalho-Bianco K, Reed Larsen. Thyroid Hormone and Adrenergic Signaling. Arq Bras Endocrinol Metab. 2004;48(1):171-5.
16. Bilezekian JP, Loeb JN. The influence of hyperthyroidism and hypothyroidism on the a- and b-adrenergic receptor system and adrenergic responsiveness. Endocr Rev. 1983;4:378-88.
17. Pracyk JB, Slotkin TA. Thyroid hormone differentially regulates development of beta-adrenergic receptors, adenylate cyclase and ornithine decarboxylase in rat heart and kidney. J Dev Physiol. 1991;16:251-61.
18. Hoit BD, Khoury SF, Shao Y, Gabel M, Liggett SB, Walsh RA. Effects of thyroid hormone on cardiac beta-adrenergic responsiveness in conscious baboons. Circulation. 1997;96:592-8.
19. Novotny J, Bourova L, Malkova O, Svoboda P, Kolar F. G-proteins, beta-adrenoreceptors and beta-adrenergic responsiveness in immature and adult rat ventricular myocardium: influence of neonatal hypo- and hyperthyroidism. J Mol Cell Cardiol. 1999;31:761-72.
20. Bahouth SW. Thyroid hormones transcriptionally regulate the beta 1-adrenergic receptor gene in cultured ventricular myocytes. J Biol Chem. 1991;266:15863-9.
21. Bahouth SW, Cui X, Beauchamp MJ, Park EA. Thyroid hormone induces beta1-adrenergic receptor gene transcription through a direct repeat separated by five nucleotides. J Mol Cell Cardiol. 1997;29:3223-37.
22. Zolk O, Kilter H, Flesch M, Mansier P, Swynghedauw B, Schnabel P, et al. Functional coupling of overexpressed beta 1-adrenoceptors in the myocardium of transgenic mice. Biochem Biophys Res Commun. 1998;248:801-5.
23. Heubach JF, Trebess I, Wettwer E, Himmel HM, Michel MC, Kaumann AJ, et al. L-type calcium current and contractility in ventricular myocytes from mice overexpressing the cardiac beta 2-adrenoceptor. Cardiovasc Res. 1999;42:173-82.
24. Covolo L, Gelatti U, Metra M, Nodari S, Piccichè A, Pezzali N, et al. Role of beta1- and beta2-adrenoceptor polymorphisms in heart failure: a case-control study. Eur Heart J. 2004;25:1534-41. DOI: 10.1016/ j.ehj.2004. 06.015
25. Aquilante CL, Yarandi NH, Cavallari LH, Andrisin TE, Terra SG, Lewis JF, et al. β-Adrenergic receptor gene polymorphisms and hemodynamic response to dobutamine during dobutamine stress echocardiography. The Pharmacogenomics J. 2008;8:408-15. DOI: 10.1038/sj.tpj.6500490
26. Levin M, Marullo S, Muntaner O, Andersson B, Magnusson Y. The myocardium pro-tective Gly 49 variant of the beta1 adrenergic receptor exhibits of constitutive activity and increased desensitization and down regulation. J Biol Chemistry. 2002;277:30429-35. DOI: 10.1074/jbc. M200681200
27. Zhu WZ, Zheng M, Koch WJ, Lefkowitz RJ, Kobilka BK, Xiao RP. Dual modulation of cell survival and cell death by beta(2)-adrenergic signaling in adult mouse cardiac myocytes. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98:1607-12.
28. Matkovich SJ, Van Booven DJ, Hindes A, Kang MY, Druley TE, Vallania FL, et al. Cardiac signaling genes exhibit unexpected sequence diversity in sporadic cardiomyopathy, revealing HSPB7 polymorphisms associated with disease. J Clin Invest. 2010;120:280-9. DOI: 10.1172/ jci39085
29. Sheppard R, Hsich E, Damp J, Elkayam U, Kealey A, Ramani G, et al. Investigators GNB3 C825T Polymorphism and Myocardial Recovery in Peripartum Cardiomyopathy. Results of the Multicenter Investigations of Pregnancy-Associated Cardiomyopathy Study. Circulation: Heart Failure. 2016;9. DOI: 10.1161/ CIRCHEARTFAILURE. 115.002683

«Вістник проблем біології і медицини» Випуск 4 Том 2 (154), 2019 рік , 181-188 сторінки, код УДК 616.12-008.46-085:575.174.015.3:616.441-006.5

10.29254/2077-4214-2019-4-2-154-181-188