ВЛИЯНИЕ ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ НА СУДОРОЖНУЮ АКТИВНОСТЬ В УСЛОВИЯХ КОРНЕАЛЬНОГО КИНДЛИНГА У МЫШЕЙ И МОДУЛЯЦИИ АКТИВНОСТИ ФЕРМЕНТОВ СИСТЕМЫ ЦИТОХРОМА Р450

Бойко Ю. А., Танцура Е. А.

БИОЛОГИЯ

Научная статья.

Целью работы было изучение фармакодинамики антиэпилептических препаратов в условиях сформированного киндлинг-синдрома при предварительного введения противосудорожных веществ воздействующих на систему цитохрома Р450. Киндлинг-синдром у мышей вызывали путем многократно повторяющейся корнеальной элекстростимуляции при одновременном введении карбамазепина и сультиама. После развития устойчивого генерализованного киндлинг-синдрома проводили исследование противосудорожной активности сультиама, леветирацетама, карбамазепина, вальпроата, ламотриджина и ретигабина. Предварительное введение карбамазепина существенно снижало выраженность его противосудорожной активности при последующем приеме. Введение ламотриджина давало существенный противосудорожный эффект в группе сультиама, в группе карбамазепина достоверное противосудорожное действие отсутствовало. Многократное введение сультиама сопровождалось достоверным противосудорожным эффектом во всех группах, однако наибольшим он был в группе предварительно получавшей сультиам (1,5-1,77 балла). Фармакодинамика вальпроата была схожей с фармакодинамикой сультиама. Предварительное введение карбамазепина, который является индуктором системы цитохрома Р450, приводит к ослаблению противосудорожной активности препаратов метаболизируемых данной ферментной системой (карбамазепин, вальпроат) и формированию фармакологической резистентности к действию указанных препаратов. Также впервые было показано снижение противосудорожной активности ламотриджина в условиях предварительного введения карбамазепина. Сультиам, подавляющий активность системы цитохрома Р450, напротив, увеличивал противосудорожный эффект ламотриджина. Полученные данные имеют важное значение для понимания механизмов взаимодействия антиэпилептических препаратов в условиях комбинированного применения.

фармакорезистентная эпилепсия, корнеальный киндлинг, сультиам, карбамазепин.

1. Kwan P, Brodie MJ. Epilepsy after the first drug fails: substitution or add-on? Seizure. 2000;9(7):464-8.
2.  Tang F, Hartz A, Bauer B. Drug-resistant epilepsy: multiple hypotheses, few answers. Frontiers in neurology. 2017;8:301.
3.  Löscher W, Potschka H. Role of multidrug transporters in pharmacoresistance to antiepileptic drugs J. Pharm. Exp. Ther. 2002;301(1):7-14.
4. Bazilevich SN. Obektivnye faktory otnositelnoj i vozmozhnye prichiny istinnoj farmakorezistentnosti u bolnyh epilepsiej. Vestnik rossijskoj voenno-medicinskoj akademii. 2009;2:118-23. [in Russian].
5. Nogueira MH, Yasuda CL, Coan AC, Kanner AM, Cendes F. Concurrent mood and anxiety disorders are associated with pharmacoresistant seizures in patients with MTLE. Epilepsia. 2017;58(7):1268-76.
6. Begley CE, Durgin TL. The direct cost of epilepsy in the United States: a systematic review of estimates. Epilepsia. 2015;56(9):1376-87.
7.  Devinsky O, Spruill T, Thurman D, Friedman D. Recognizing and preventing epilepsy-related mortality: a call for action. Neurology. 2016;86(8):779-86.
8. Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, Brodie MJ, Allen Hauser W, Mathern G, et al. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia. 2010;51(6):1069-77.
9. Ghosh C, Puvenna V, Gonzalez-Martinez J, Janigro D, Marchi N. Blood-brain barrier P450 enzymes and multidrug transporters in drug resistance: a synergistic role in neurological diseases. Cur. Drug Metab. 2011;12(8):742-9.
10. Emich-Widera E, Likus W, Kazek B, Niemiec P, Balcerzyk A, Sieroń AL, et al. CYP3A5* 3 and C3435T MDR1 polymorphisms in prognostication of drug-resistant epilepsy in children and adolescents. BioMed Res. Internat. 2013;2013.
11. Walzer M, Bekersky I, Blum RA, Tolbert D. Pharmacokinetic drug interactions between clobazam and drugs metabolized by cytochrome P450 isoenzymes. Pharmacotherapy: J. Hum. Pharm. Drug Ther. 2012;32(4):340-53.
12.  Ke XJ, Cheng YF, Yu N, DiQ. Effects of carbamazepine on the P-gp and CYP3A expression correlated with PXR or NF-κB activity in the bEnd. 3 cells. Neuroscien. Let. 2019;690:48-55.
13. Peigné S, Rey E, Le Guern ME, Dulac O, Chiron C, Pons G, et al. Reassessment of stiripentol pharmacokinetics in healthy adult volunteers. Epilepsy research. 2014;108(5):909-16.
14. Potschka H, Löscher W. Corneal kindling in mice: behavioral and pharmacological differences to conventional kindling. Epilepsy research. 1999;37(2):109-20.
15. Barton ME, Klein BD, Wolf HH, White HS. Pharmacological characterization of the 6 Hz psychomotor seizure model of partial epilepsy. Epilepsy research. 2001;47(3):217-27.
16. Barker-Haliski ML, Vanegas F, Mau MJ, Underwood TK, White HS. Acute cognitive impact of antiseizure drugs in naive rodents and corneal‐ kindled mice. Epilepsia. 2016;57(9):1386-97.
17. Hock FJ, ed. Drug discovery and evaluation: Pharmacological assays. 4th ed. Springer International Publishing 2016. 4239 p.
18. Glantz SA. Primer of Biostatistics. 4th ed. McGraw-Hill Inc., New York; 1997. 473 p.
19. Reeta KH, Mehla J, Pahuja M, Gupta YK. Pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions of valproate, phenytoin, phenobarbitone and carbamazepine with curcumin in experimental models of epilepsy in rats. Pharmac. Biochem. Behav. 2011;99(3):399-407.
20. Bertilsson L, Höjer B, Tybring G, Osterloh J, Rane A. Autoinduction of carbamazepine metabolism in children examined by a stable isotope technique. Clinic. Pharmac. Therap. 1980;27(1):83-8.
21. Kudriakova TB, Sirota LA, Rozova GI, Gorkov VA. Autoinduction and steady‐state pharmacokinetics of carbamazepine and its major metabolites. Brit. J. Clin. pharmac. 1992;33(6):611-5.
22. Patsalos PN, Ghattaura S, Ratnaraj N, Sander JW. In situ metabolism of levetiracetam in blood of patients with epilepsy. Epilepsia. 2006;47(11):1818-21.
23. Freitas-Lima P, Alexandre JrV, Pereira LRL, Feletti F, Perucca E, Sakamoto AC. Influence of enzyme inducing antiepileptic drugs on the pharmacokinetics of levetiracetam in patients with epilepsy. Epilepsy Res. 2011;94(1-2):117-20.
24. May TW, Korn-Merker E, Rambeck B, Boenigk HE. Pharmacokinetics of sulthiame in epileptic patients. Therap. Drug Monitor. 1994;16(3):251- 7.
25. Rambeck B, Wolf P. Lamotrigine clinical pharmacokinetics. Clinic. pharmacokin. 1993;25(6):433-43. 26. Weintraub D, Buchsbaum R, Resor SR, Hirsch LJ. Effect of antiepileptic drug comedication on lamotrigine clearance. Arch. Neurol. 2005;62(9):1432-6.
26. Levy RH, Rettenmeier AW, Anderson GD, Wilensky AJ, Friel PN, Baillie TA, et al. Effects of polytherapy with phenytoin, carbamazepine, and stiripentol on formation of 4‐ene‐valproate, a hepatotoxic metabolite of valproic acid. Clin. Pharmac. Therap. 1990;48(3):225-35.
27. Brodie MJ, Mumford JP. Double-blind substitution of vigabatrin and valproate in carbamazepine-resistant partial epilepsy. Epilepsy Res. 1999;34(2-3):199-205.
28. Shandra A, Shandra P, Kaschenko O, Matagne A, Stöhr T. Synergism of lacosamide with established antiepileptic drugs in the 6‐H z seizure model in mice. Epilepsia. 2013;54(7):1167-75.
29. Patsalos PN. Drug interactions with the newer antiepileptic drugs (AEDs) – part 1: pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between AEDs. Clin. pharmacokin. 2013;52(11):927-66.
30. Koneval Z, Knox KM, White HS, Barker-Haliski M. Lamotrigine‐resistant corneal‐kindled mice: A model of pharmacoresistant partial epilepsy for moderate‐throughput drug discovery. Epilepsia. 2018;59(6):1245-56.
31. Opryshko VI. Issledovanie vzaimodejstviya karbamazepina i tiotriazolina na modeli farmakorezistentnoj epilepsii. Zaporozh. med. zh. 2008;4:31-5. [in Russian].

«Вестник проблем биологии и медицины» Выпуск 2 Том 1 (150), 2019 год, 72-78 страницы, код УДК 615.213:616.853+577.152.112

10.29254/2077-4214-2019-2-1-150-72-78