СПЕКТР ПОРАЖЕННЫХ ГЕНОВ У ПАЦИЕНТОВ С ПЕРВИЧНЫМ МИЕЛОФИБРОЗОМ В УКРАИНЕ

Полубень Л. А., Чен С., Юан Ш., Шумейко А. А., Вознесенски О., Адам М., Френкель Э., Разник Р., Линдал М., Клименко С. В., Балк С., Френкель П.

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА

Научная статья.

Целью нашего исследования было изучение спектра поврежденных генов в украинских паци-ентов с диагнозом первичного миелофиброза (ПМФ). Используя полное экзомное сиквенирование (ПЭС), мы обнаружили ранее идентифицированные и неидентифицированные генетические варианты, которые считаются патогенными или потенциально патогенными. Наиболее часто поврежденными среди украинских пациентов с ПМФ были гены ASXL1, PEG3, EZH2, ATM, U2AF1и CDH23в дополнение к JAK2, MPLи CALR. Кроме того, у одного пациента, был обнаружен неканонический вариант MPLP222S. Однако, в анализе клеточной культуры, экспрессия MPLP222S в клетках Ba/F3 не продемонстрировала различий в фосфорилировании сигнальных белков JAK/STAT в ответ на стимуляцию тромбопоэтином по сравнению с экспрессией MPLдикого типа. В целом, больше патогенных и потенциально патогенных вариантов было обнаружено среди пациентов с ПМФ, негативных по каноническим мутациям в трех драйверных генах (JAK2, MPLи CALR), по сравнению с пациентами, положительными по одной из этих мутаций. Кроме того, мы идентифицировали несколько генов, поврежденных в единичных случаях (KIT, SF3B1, GNAS)у пациентов с ПМФ, негативных по канониче-ским мутациям в трех драйверных генах, которые могут быть потенциальными драйверами MPN.

первичный миелофиброз, мутация, ген.

1. Constantinescu SN, Leroy E, Gryshkova V, Pecquet C, Dusa A. Activating Janus kinase pseudokinase domain mutations in myeloproliferative and other blood cancers. Biochem Soc Trans. 2013;41(4):1048-54. 
2. Mead AJ, Mullally A. Myeloproliferative neoplasm stem cells. Blood. 2017;129(12):1607-16. 
3. Murati A, Brecqueville M, Devillier R, Mozziconacci MJ, Gelsi-Boyer V, Birnbaum D. Myeloid malignancies: mutations, models and management. BMC Cancer. 2012;12:304.
4. Guglielmelli P, Pacilli A, Rotunno G, Rumi E, Rosti V, Delaini F, et al. Presentation and outcome of patients with 2016 WHO diagnosis of prefibrotic and overt primary myelofibrosis. Blood. 2017;129(24):3227-36. 
5. Bartels S, Lehmann U, Büsche G, Schlue J, Mozer M, Stadler J, et al. SRSF2 and U2AF1 mutations in primary myelofibrosis are associated with JAK2 and MPL but not calreticulin mutation and may independently reoccur after allogeneic stem cell transplantation. Leukemia. 2015;29(1):253-5. 
6. Milosevic Feenstra JD, Nivarthi H, Gisslinger H, Leroy E, Rumi E, Chachoua I, et al. Whole-exome sequencing identifies novel MPL and JAK2 mutations in triple-negative myeloproliferative neoplasms. Blood. 2016;127:325-32.
7. Lim K-H, Lin H-C, Chen CG-S, Wang W-T, Chang Y-C, Chiang Y-H, et al. Rapid and sensitive detection of CALR exon 9 mutations using highresolution melting analysis. Clin Chim Acta. 2015;440:133-9. 
8. Rumi E, Cazzola M. Diagnosis, risk stratification, and response evaluation in classical myeloproliferative neoplasms. Blood. 2017;129(6):680-92. 
9. Lundberg P, Karow A, Nienhold R, Looser R, Hao-Shen H, Nissen I, et al. Clonal evolution and clinical correlates of somatic mutations in myeloproliferative neoplasms. Blood. 2014;123(14):2220-8.
10. McCabe MT, Ott HM, Ganji G, Korenchuk S, Thompson C, Van Aller GS, et al. EZH2 inhibition as a therapeutic strategy for lymphoma with EZH2-activating mutations. Nature. 2012;492(7427):108-12. 
11. Tefferi A, Thiele J, Vardiman JW. The 2008 World Health Organization classification system for myeloproliferative neoplasms: order out of chaos. Cancer. 2009;115(17):3842-7.
12. Yogarajah M, Tefferi A. Leukemic Transformation in Myeloproliferative Neoplasms: a Literature Review on Risk, Characteristics, and Outcome. Mayo Clinic Proceedings. 2017;92(7):1118-28.
13. Poluben L, Puligandla M, Neuberg D, Bryke CR, Hsu Y, Shumeiko O, et al. Characteristics of myeloproliferative neoplasms in patients exposed to ionizing radiation following the Chernobyl nuclear accident. Am J Hematol. 2018. DOI: 10.1002/ajh.25307
14. Brecqueville M, Rey J, Bertucci F, Coppin E, Finetti P, Carbuccia N, et al. Mutation analysis of ASXL1, CBL, DNMT3A, IDH1, IDH2, JAK2, MPL, NF1, SF3B1, SUZ12, and TET2 in myeloproliferative neoplasms. Genes Chromosom Cancer. 2012;51(8):743-55. 
15. Nagase R, Inoue D, Pastore A, Fujino T, Hou H-A, Yamasaki N, et al. Expression of mutant Asxl1 perturbs hematopoiesis and promotes susceptibility to leukemic transformation. J Exp Med. 2018;215(6):1729-47.
16. Score J, Hidalgo-Curtis C, Jones AV, Winkelmann N, Skinner A, Ward D, et al. Inactivation of polycomb repressive complex 2 components in myeloproliferative and myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms. Blood. 2012;119(5):1208-13. 
17. Martínez-Avilés L, Besses C, Álvarez-Larrán A, Torres E, Serrano S, Bellosillo B. TET2, ASXL1, IDH1, IDH2, and c-CBL genes in JAK2- and MPLnegative myeloproliferative neoplasms. Ann Hematol. 2012;91(4):533-41. 
18. Jara-Acevedo M, Teodosio C, Sanchez-Muñoz L, Álvarez-Twose I, Mayado A, Caldas C, et al. Detection of the KIT D816V mutation in peripheral blood of systemic mastocytosis: diagnostic implications. Mod Pathol. 2015;28(8):1138-49. 
19. Biankin AV, Waddell N, Kassahn KS, Gingras MC, Muthuswamy LB, Johns AL, et al. Pancreatic cancer genomes reveal aberrations in axon guidance pathway genes. Nature. 2012;491(7424):399-405.
20. Sashida G, Wang C, Tomioka T, Oshima M, Aoyama K, Kanai A, et al. The loss of Ezh2 drives the pathogenesis of myelofibrosis and sensitizes tumor-initiating cells to bromodomain inhibition. J Exp Med. 2016;213(8):1459-77.
21. Wan Y, Wu CJ. SF3B1 mutations in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2013;121(23):4627-34. 
22. Xie M, Lu C, Wang J, McLellan MD, Johnson KJ, Wendl MC, et al. Age-related mutations associated with clonal hematopoietic expansion and malignancies. Nat Med. 2014;20(12):1472-8.

«Вестник проблем биологии и медицины» Выпуск 4 Том 2 (147), 2018 год, 204-208 страницы, код УДК 591.156:575.113:616-005.6:616.155.191

10.29254/2077-4214-2018-4-2-147-204-208